电影《我不是药神》上映三年半后，影片中慢性粒细胞白血病患者的用药困境，仍时时牵动人心。
　　患上一种恶性血液肿瘤十分不幸，但慢粒白血病患者仍属悲剧中的幸运儿。2001年靶向药物“格列卫”的出现，让不治之症变成了“慢性病”——国际临床研究数据显示，如采用靶向药物治疗，约80％慢粒白血病患者可以存活10年以上，甚至享有跟健康人群一样的寿命与生活质量。
　　但耐药是时刻悬在患者头上的命运巨石，谁也不知道何时、何故就会落下，一旦患者在经过一代、二代“格列卫”药物治疗均宣告失败，或是检出T315I基因突变时，往往会陷入无药可医的境地，如不进行骨髓移植，很快就会进入疾病的加速期、急变期，甚至有生命危险。
　　“破局”的创新药来自中国。2021年3月，由亚盛医药集团自主研发的三代“格列卫”，被国家药品监督管理局药审中心 （下称CDE）纳入突破性治疗品种，于11月25日正式获批上市，用于治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药并伴有 T315I 突变的慢粒白血病患者。
　　2021年12月下旬，在中国医药创新促进会主办的国家“重大新药创制”专项成果发布暨奥雷巴替尼（商品名：耐立克）全球首发上市会上，北京大学血液病研究所所长、北京大学人民医院血液科主任黄晓军指出，耐立克成功上市“意味着中国慢粒白血病治疗原有的耐药困境被打破，迎来了全新的里程碑药物，对临床医生和患者的意义巨大”。

改变“无药可医”
　　“命运这趟车，我还不想下。”在带病生存18年后，参与“耐立克”临床试验的慢粒白血病患者木头说，他感到自己非常幸运，不仅押对了一个好的主治大夫，还押对了一种药。“我吃药这么长时间一直很好，甚至想有个家了，我希望自己也会有那么一天，有春暖花开。”
　　早在1985年，海外科学家即在一系列突破性的基础研究中发现，费城染色体易位生成的高活性酪氨酸激酶 （BCR-ABL） 蛋白，是引起慢粒白血病的机制。2001年，靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）正式上市，慢粒白血病的治疗方式迎来革新，患者生存率获得极大提升。
　　在电影《我不是药神》中，与木头一样的慢粒白血病患者，从印度艰难求购的“救命药”就是“格列卫”的仿制药。“格列卫”又称甲磺酸伊马替尼片，是瑞士诺华公司研制的第一代TKI，作为全球第一个用于抗癌的分子靶向药，被誉为人类抗癌史上的一大突破。
　　大部分慢粒白血病患者都可以从“格列卫”中获益，但患者必须长期用药，获得性耐药一直是慢粒白血病治疗的主要挑战——有部分患者因耐药导致疾病进展甚至死亡。
　　“在服用伊马替尼的过程中，约 20%-30%的病人出现治疗失败。不到10%的病人出现进展，生存期很有限。”北京大学人民医院血液科副主任江倩说。其中，BCR-ABL激酶区突变是TKI治疗后耐药的重要机制之一。而T315I突变是最常见的耐药突变类型，在耐药慢粒白血病患者中的发生率可达25%左右。
　　江倩介绍，在39个月的中位跟踪中，入组的101例患者中，有77例患者仍在服药，疗效稳定的患者比例很高。尤其在携带T315I突变的CML患者中，有80%病人获得染色体转阴，这意味着患者的病情得到了持续、稳定的控制。
　　而在安全性方面，药物副作用也较为可控。约有一半患者出现3或4级血小板减少的不良反应，且随着时间延长，副作用越来越轻。“比如血小板减少、贫血、白细胞和粒细胞减少等，都是血液肿瘤治疗过程中常见的、可接受的副作用。另有患者可能出现皮肤色素沉着（皮肤暗沉或出现色斑）、高血脂征等其他的不良反应，但对生活质量影响不大，不会导致患者停药。”江倩说。
　　目前，作为国内“重大新药创制”专项支持品种，“耐立克”在国内正式获批上市，标志着全球第二个三代“格列卫”由中国药企研发成功，解决了国内耐药患者无药可医的困局。

国产新药“从有到优”
　　如何研发出更安全有效的药物，解决慢粒白血病耐药患者临床急需的用药难题，是血液肿瘤学界最受瞩目的议题之一。过去，全球仅有一个三代“格列卫”——普纳替尼 （Ponatinib） 在美国上市，因存在“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险，曾收到美国FDA的黑框警告，也未进入国内。
　　此前，基于“耐立克”的临床有效性及安全性证据，该药先后在美国、欧盟获得了孤儿药资格认定 ， 成 为 一 种 同 类 最 佳“Best-in-class”的药物。
　　中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖表示，从“十一五”到“十三五”，上市的新药已经达到了八十多个1类新药。“而我认为‘耐立克’值得关注，是因为它在是填补临床空白，展现临床价值方面，确实有独到之处。”宋瑞霖说。
　　宋瑞霖同时指出，国内涌现的众多“Me too”“Me better”类仿制药，导致赛道过于拥堵，竞争激烈，创新性和创新价值无法彰显。“从过去没有创新药，到现在有了创新药，下一步如何实现‘从有到优’的转型，做更高端的、真正填补临床空白的创新药，是摆在中国医药创新界面前一道必须回答的问题。”宋瑞霖说。

推动参与医保谈判，提升药物可及性
　　自2003年一代“格列卫”在中国上市开始，慢粒白血病患者的年治疗费用一度高达30万。近年来，随着药品专利到期，仿制药出现以及国家医保谈判等一系列变革，目前患者一年只需支付约1500元费用即可。
　　而在患者出现耐药、治疗失败后，换药服用二线药物达沙替尼和尼洛替尼等，则需要支付更高的费用，根据各地不同的医保报销政策、选择国产或进口药的价格不同，患者自费金额在2万-10万元不等。
　　“病人在治疗过程中会出现不同的突变，这也是出现耐药的原因，其中最不好的突变就是T315I突变，国内目前只有耐立克这一种药显示有效。”黄晓军在采访中谈到。
　　过去，携带T315I突变的慢粒白血病耐药患者，只能从海外购买未在国内上市的普纳替尼，因其价格高昂，不少患者只能购买由孟加拉珠峰制药厂生产的较便宜的仿制药，存在违规购药风险和用药安全隐患。
　　根据drugs.com网站显示的药品价格，普纳替尼（30片，每片10mg） 单盒售价为 18711 美元，约合人民币12万元。“奥雷巴替尼的零售价约为普纳替尼的1/3至1/ 4。”亚盛医药首席商务运营官祝刚介绍。也就是说，单盒零售价格约为3万多元。
　　但即便如此，如果要患者完全自费支付药费，可能仍有不少家庭承担不起。
　　当前，一个新药如果进不了医保目录就很难进医院。“而如果新研发上市的创新药确实是解决临床急需和救命的，我们还是应该尽可能先实现这些药的可及和可支付性。”亚盛医药董事长、首席执行官杨大俊说，这是整个社会层面的问题，而不仅仅涉及某一个部门。
　　中国科学院院士、国家重大科技专项“重大新药创制”技术副总师陈凯先在接受专访时谈到，医药研发是典型的高投入、高风险型的产业。企业可能需要投入几十个亿，耗费十年甚至更长时间才能研发成功一个药品，如果上市以后不能得到合理回报，对企业未来的生存与长远发展非常不利。
　　“众多国内企业将市场瞄向海外，但如果产品在国内市场的定价偏低，也会给企业的全球市场定价造成影响，希望国内有关部门能注意到这些问题，推进相关政策不断完善与发展。”陈凯先说。
　　杨大俊透露，将在2022年下半年，积极推动“耐立克”参与国家医保谈判，目前也在探索创新支付路径，包括与商业医保、城市惠民保险合作等，同时已将该药物投入全国各地的专业药房，方便患者尽快买到。 （崔慧莹）